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生殖道微生态专题

关于阴道炎的诊治进展--何金兰

分类:
阴道微生态相关
发布时间:
2014/07/10 16:35
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  女性生殖道感染是妇科常见疾病之一,影响着女性的身心健康。这类常见疾病以往我国并没有权威性的流性病学调查的资料。在2004年、2005年及2006年,对北京大学第一医院牵头组织的全国14家、62家和81家医院妇科门诊和计划生育门诊患者进行流行病学调查,资料显示在就诊的5万多例患者中,因感染性疾病而来就诊者就占一半以上。患者就诊时排在前3位的感染性疾病是阴道炎症、宫颈炎和盆腔炎。 

  阴道炎是女性生殖道感染最常见的疾病,是不同疾病引起的多种阴道黏膜炎性疾病的总称。一般教材和参考书均只提及常见的数种,而实际阴道炎根据其病因和病原体的不同有十余种,包括滴虫性阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病(原称外阴阴道念珠菌病)、细菌性阴道病、需氧菌性阴道炎、老年性阴道炎、婴幼儿性阴道炎、病毒性阴道炎、阿米巴性阴道炎、药物性阴道炎、气肿性阴道炎、放射性阴道炎、过敏性阴道炎、化学性阴道炎等,临床上50%以上的阴道炎为混合感染。 
  多种病原微生物均可以引起阴道炎,随着病原微生物检测技术的发展以及各种新型药物的出现,各种阴道炎得到了较满意的治疗。但由于新的病原微生物以及耐药性的出现,阴道炎复发率高,患者依从性差,使阴道炎症的治疗受到挑战。阴道炎治疗目的是有效改善临床症状,降低复发率。重建阴道微生态系统,恢复阴道防御功能是关键。 
  本文将重点介绍常见阴道炎如外阴阴道假丝酵母菌病、细菌性阴道病、滴虫性阴道炎和需氧菌性阴道炎近年来的诊治进展。 

1 外阴阴道假丝酵母菌病(VVC) 
  约占微生物所致阴道炎的1/4~1/3,主要症状有外阴瘙痒、白带增多、豆渣样或凝乳状白带等。据报道,在美国所有外阴阴道炎症中其发生率最高,为39%[1]。国内14家医院VVC患者的流行病学研究发现,妇科门诊患者以阴道炎症最多,占31·3%,在阴道炎中VVC又居首位,占11·6%[2]。 
  1·1 常见致病菌种 假丝酵母菌包括白色假丝酵母菌和非白色假丝酵母菌两大类,在VVC中白色假丝酵母菌为主,近年来非白色假丝酵母菌致病比例有所上升[3]。国内研究的数据显示,白色假丝酵母菌仍是造成VVC最常见的致病菌,占88·4%[4]。 
  1·2 VVC的分类 中华妇产科学分会感染性疾病协作组于2004年制定的VVC诊治规范(草案)中将VVC分为单纯性和复杂性两种[5]。同时指出:单纯性VVC是指发生于正常非孕宿主的、散发的、由白色假丝酵母菌引起的轻度VVC。复杂性VVC除了包括妊娠期VVC、非白色假丝酵母菌所致VVC,还包括复发性VVC(RVVC)、重度VVC或宿主为未控制的糖尿病、免疫功能低下者。重度VVC是指按VVC评分标准,评分≥7分者,通常重度VVC患者临床症状严重,临床表现多有外阴或阴道皮肤黏膜破损。RVVC是指妇女患VVC后,经过治疗,临床症状和体征消失,真菌学检查阴性后,又出现症状,且真菌学检查阳性,1年内发作4次或以上者。国外有报告RVVC的发生率约占VVC患者的5%~8%[6]。 
  1·3 VVC的诊断 临床表现:(1)症状:外阴瘙痒、灼痛,还可伴有尿痛以及性交痛等症状;白带增多。(2)体征:外阴潮红、水肿,可见抓痕或皲裂,小阴唇内侧及阴道黏膜附着白色膜状物,阴道内可见较多的白色豆渣样分泌物,可呈凝乳状。实验室检查:(1)悬滴法:10%KOH悬滴、镜检,菌丝阳性率70%~80%。文献报道KOH悬滴法对白色假丝酵母菌感染检测的假阴性率在30%左右,而对非白色假丝酵母菌感染检测的假阴性率则在57%左右[7]。生理盐水法阳性率低,不予推荐。(2)涂片法:革兰染色后镜检,菌丝阳性率70%~80%,而且涂片标本还可以长期保存,留有循证依据,也有利于将来的进一步研究。(3)培养法:常用于RVVC、久治不愈的VVC或有症状但多次显微镜检查阴性者,应采用培养法诊断,同时进行药物敏感试验,以达到明确诊断、筛选有效的抗真菌药物的目的。  
  1·4 VVC的治疗 VVC治疗原则:(1)积极去除VVC的诱因。(2)规范化应用抗真菌药物。首次发作或首次就诊是规范化治疗的关键时期。(3)性伴侣无需常规治疗。但RVVC患者的性伴侣应同时检查,必要时给予治疗。(4)不主张经常阴道冲洗。(5)VVC急性期间避免性生活。(6)同时治疗其他性传播疾病。(7)强调治疗的个体化。(8)长期口服抗真菌药物应注意监测肝、肾功能及其他有关毒副反应。 
  单纯性VVC治疗首选阴道用药,其次是口服用药,用药均为单疗程。重度VVC首选口服用药,其次是阴道用药,在治疗单纯性VVC方案基础上,延长疗程;症状严重者,局部应用低浓度糖皮质激素软膏或唑类霜剂。妊娠期VVC早孕期权衡利弊慎用药物,可选择对胎儿无害的唑类药物,以阴道用药为宜,而不选用口服抗真菌药物治疗。具体治疗方案可参考VVC诊治规范(草案)。 
  RVVC治疗原则包括强化治疗和巩固治疗。强化治疗应达到真菌和孢子均阴性;巩固治疗至今仍无十分成熟的治疗方案,但选择月疗还是周疗应根据患者有无发病规律而定。有报道RVVC患者长期服用氟康唑治疗,会使白色假丝酵母菌对氟康唑药物的敏感性下降[8]。所以,对于每一例RVVC患者都应该做真菌培养和药物敏感实验以了解其致病原的特殊性,进行有针对性的治疗。 

 

2 细菌性阴道病(BV) 
  BV是正常人阴道内存在的一组微生物(阴道加德纳菌、普雷沃菌、消化链球菌、紫单胞菌、动弯杆菌及人型支原体等)异常增多,产生过氧化氢的乳杆菌减少或消失,导致阴道微生态失调的一组临床症候群。 
  复发性BV是在一年内反复发作3次或以上。复发常与上次治疗后阴道内微生态环境没有很好恢复有关。与复发有关的因素还包括:(1)男性性交传染。(2)治疗不彻底,未根除病原体。(3)危险因素持续存在。虽然BV1周的治愈率为80%~90%,但在3个月内复发率有15%~30%。 
  2·1 发病机制 目前仍不清楚导致乳杆菌减少的原因,以及乳杆菌减少或缺失是BV的起因还是结果。研究发现,健康妇女阴道内有1~6种细菌定植,其中83%~100%是乳杆菌;而BV患者阴道内有9~17种细菌定植,其中32%~89%为阿托波菌、纤毛菌、巨球菌等。但目前这些细菌仍未培养成功,在BV中的作用还无法确定[9]。最近有研究提示,这几种BV相关细菌在BV的发病中可能起一定作用[10]。Swidsinski等[11]发现,阴道加德纳菌和其他细菌黏附于阴道表面,形成细菌生物膜(bacterialbiofilm,BF),是BV主要特征。 
  2·2 诊断 
  2·1 Amsel临床标准 由Amsel等于1983年提出,要求患者满足下列4项中3项即可。(1)阴道匀质、稀薄、白色分泌物。(2)阴道pH值>4·5:对BV诊断有帮助,该项敏感但不特异。(3)胺臭味试验阳性:该项特异性最高而敏感性最低。(4)线索细胞阳性:湿片检查线索细胞是唯一特异和敏感的指标,能准确诊断85%~90%的BV,是临床诊断BV的金标准。最近研究证实,这4个临床指标简化为任意2个指标并不影响诊断的敏感性或特异性[12]。但是pH值测定与胺臭味试验,易受月经、精液、阴道灌洗、取材部位等多种因素影响。线索细胞的识别则受检验者的经验、显微镜的质量等因素的影响。Amsel法操作费时,需由临床医师及检验人员共同完成,主观性强,易受各种因素的影响,所以Amsel方法已逐渐被其它方法所代替。 
  2·2 Nugent革兰染色评分法 Nugent革兰染色评分是20世纪90年代由RobeaNugent首先提出,之后被视为实验室诊断BV的金标准。选定正常人和BV患者阴道分泌物中出现的4种优势菌形态并用半定量评估法对分泌物标本进行评分,4种优势菌形态的代表菌是乳酸杆菌(大型革兰阳性杆菌)、阴道加德纳菌和普雷沃菌(小型革兰阴性菌或球杆菌)、动弯杆菌(梭形弯曲杆菌),标本总分值是4种细菌形态分值之和,BV患者标本分值为7~10分[13]。与其他诊断方法相比,该方法具有更好的重复性,标本可长期保存,需要时可复查,实验室可操作性大,有条件的实验室可以开展,目前国内已经有少数医院开始应用于临床。该方法更适用于临床研究及普查,并能将阴道菌群分为正常态(0~3分)、过渡态(4~6分)和BV态(7~10分);缺点是由于高比例的过渡态菌群而不易确定治愈率,并需培训专业人员,临床普及受到一定限制。 
  2·3 BV联合测定试剂盒 BV联合测定试剂盒是通过检测过氧化氢、唾液酸苷酶、白细胞酯酶来诊断BV的方法之一。检测阴道分泌物中过氧化氢浓度可以帮助医生了解患者阴道内产过氧化氢乳酸杆菌的生态状况,分析阴道微生态是否正常;检测唾液酸苷酶活性可以了解病原体繁殖的状况;检测白细胞脂酶可以帮助临床医生了解病患阴道壁有无实质性黏膜受损。其结果准确、可靠、快速,已开始互补或取代旧指标应用于临床[14]。 
  2·4 唾液酸酶检测法 唾液酸酶是BV致病菌(加德纳菌、普雷沃菌及类杆菌等)产生的活性酶。唾液酸酶检测法是检测阴道分泌物中唾液酸酶活性的显色试验,是一种简便、客观、快速的诊断BV的试验。与Nugent法相比,在有症状的妇女中其敏感性(88%)和特异性(95%)较好[15]。质控好的产品值得临床推广。 
  2·3 治疗 中华医学会妇产科分会感染性疾病协作组制定的BV诊治规范中,治疗指征包括:有症状的患者;妇科手术前患者;无症状孕妇。治疗首选方案:甲硝唑400mg,口服,每日2次,共7d;或0·75%甲硝唑膏(5g),阴道上药,每日2次,共5d;或2%氯洁霉素膏(5g),阴道上药,每晚1次,共7d。替换方案:甲硝唑2g,单次顿服,共1次;或氯洁霉素300mg,口服,每日2次,共7d。 
  无症状BV妇女无须常规治疗,但BV可能增加手术后感染风险,故应对拟行子宫全切、附件切除及刮宫术术前诊断BV的患者进行治疗[16]。无需对全部孕妇进行BV筛查,但对有早产高危因素(诸如有早产史、胎膜早破史)的孕妇应该筛查BV,以便及早诊断和治疗,可以改善预后,预防早产的发生。妊娠期和哺乳期用药治疗方案首选甲硝唑400mg,口服,2次/d,共7d。 
  对有症状妊娠妇女应予治疗。无症状妊娠妇女是否需要治疗,尚有争议。有学者对有关研究进行META分析,发现筛查和治疗无症状低危因素和处于一般风险的妊娠妇女并无益处[17]。治疗后如果症状消失,无需常规随访治疗效果。对孕妇患者需要随访治疗效果。无须常规治疗患者的性伴,但对复发性BV患者的性伴可考虑给予治疗。目前对复发性BV处理的经验有限,有专家提出对复发性BV采取巩固治疗。

 

3 滴虫性阴道炎(trichomonalvaginitis) 
  是由阴道毛滴虫感染引起的生殖道炎症。最常见传播方式是性交直接传播,少数也可经公共浴池、衣物等间接传播。目前认为,滴虫性阴道炎与衣原体感染、淋病奈瑟菌感染、盆腔炎、宫颈不典型增生和艾滋病毒感染以及早产、胎膜早破、低体重儿等围产期并发症存在相关性。 
  3·1 诊断 下列方法任何一项阳性即可确诊:(1)悬滴法镜检在阴道分泌物中可找到阴道毛滴虫,但其敏感性仅为60%~70%,且需要立即检查湿片以获得最佳效果。(2)滴虫培养是最为敏感及特异的诊断方法。对于那些临床可疑而悬滴法结果阴性的女性,可进一步做滴虫培养。准确率达98%。(3)PCR的敏感性和特异性分别为80·95%和97·21%,在美国尚无经美国食品和药品管理局(FDA)认证的PCR方法可用于检测阴道滴虫,但一些实验室可用PCR方法检测阴道滴虫。 
  3·2 治疗 中华医学会妇产科分会感染性疾病协作组制定的滴虫性阴道炎诊治规范中包括全身用药和局部用药两种给药途径。全身用药:甲硝唑2g,单次顿服;或替硝唑2g,单次顿服。替代方案:全身用药:甲硝唑400mg,口服,每日2次,共7d。局部用药:不能耐受口服药物或不适宜全身用药者,可选择阴道局部用药。甲硝唑阴道泡腾片200mg,每晚1次,共7d。全身用药疗效优于阴道局部用药,同时全身用药中推荐方案的单次顿服法疗效优于替代方案的7d疗法。 
  妊娠期应用甲硝唑的安全性在近年来被证实和广泛接受。根据FDA,甲硝唑属妊娠B类药,可用于孕期。尽管如此,不主张在早孕期应用甲硝唑,整个孕期应用甲硝唑应采用知情选择原则。为减少甲硝唑的副反应,孕期尽量避免应用单次顿服法,而推荐7d疗法。对于甲硝唑单次顿服的哺乳期女性,应于治疗期间及服药后12~24h之内避免哺乳,以减少乳汁中甲硝唑浓度过高对婴儿的影响。同理对于服用替硝唑的哺乳期女性,应于治疗期间及服药后3d内避免哺乳。 
  对患者的性伴侣应进行治疗。所有治疗后无临床症状患者及初始无症状者不需要随访。部分滴虫性阴道炎可于月经后复发,治疗后需随访至症状消失。 

 

4 需氧菌性阴道炎(aerobicvaginitis,AV) 
  需氧菌性阴道炎是由阴道乳杆菌减少,需氧菌感染引起的阴道炎症。常见病原体为链球菌、葡萄球菌以及大肠埃希菌。 
  4·1 病因及发病机制 病因及发病机制不清楚。正常阴道内以产过氧化氢的乳杆菌占优势。宿主免疫力降低导致AV时,阴道内能产过氧化氢的乳杆菌减少或缺失,其他细菌,诸如B族链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌及肠球菌等肠道来源的需氧菌增多,并伴有阴道黏膜炎性改变。AV引起宿主强烈的免疫反应,细胞因子IL-6、IL-1及白血病抑制因子显著升高。 
  4·2 临床特征 主要症状是阴道分泌物增多,性交痛,或有外阴阴道瘙痒、灼热感等。分泌物典型特点为稀薄脓性、黄色或黄绿色、有时有泡沫,但滴虫检查阴性。阴道分泌物有异味但非鱼腥臭味,氢氧化钾试验阴性。检查见阴道黏膜充血,严重者有散在出血点或溃疡,宫颈充血,表面有散在出血点,严重时也可有溃疡。 
  4·3 分泌物检查 (1)阴道pH值>4·5,通常>6·0,滴虫检查阴性。(2)生理盐水湿片检查:乳杆菌减少或缺乏;中性粒细胞增多,甚至是含有中毒性颗粒的白细胞;基底层和基底旁上皮细胞增加,缺乏成熟鳞状上皮细胞。(3)革兰染色:乳杆菌减少或缺失,革兰阳性球菌及肠杆菌科的革兰阴性小杆菌增多。(4)细菌培养:多为B族链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及肠球菌等。 
  4·4 诊断 (1)Donders等于2002年提出了AV的阴道分泌物显微镜湿片诊断标准,包括白细胞数、中毒性白细胞所占比例、背景菌落、基底旁上皮细胞所占比例和乳杆菌分级。(2)Tempera等于2004年从临床和微生物学两方面诊断AV,诊断标准如下。①异常阴道黄色分泌物。②阴道pH值升高,多>5·0。③分泌物有异味(但KOH试验阴性)。④阴道分泌物高倍镜检大量白细胞(×400);⑤使用Donders分类确定乳杆菌分级,Ⅱa,Ⅱb和Ⅲ。注:乳杆菌分级Ⅰ为许多多形性乳杆菌,无其他细菌;Ⅱa为混合菌群,但主要为乳杆菌;Ⅱb为混合菌群,但乳杆菌比例明显减少,少于其它菌群;Ⅲ为乳杆菌严重减少或缺失,其他细菌过度增长。 
  4·5 治疗 目前尚无有效标准治疗方案。国外数据分析显示局部卡那霉素及克林霉素治疗AV有一定疗效。

 
  总之,许多的阴道炎症是由于阴道的微生态和免疫功能平衡破坏引起的。目前临床上治疗阴道炎还有许多不规范现象,未重视各种阴道炎的相关因素;忽视调整阴道微生态环境(pH值、清洁度、乳杆菌等);忽视阴道炎过度治疗对阴道微生态平衡破坏问题。所以要重视乳杆菌在恢复阴道微生态、替代治疗中的作用。 
  正常情况下乳杆菌占阴道内寄居细菌的95%以上,北京大学第一医院对100例正常女性的阴道分泌物进行乳酸杆菌测定,发现正常人阴道内乳杆菌菌落数目为107~108细菌菌落总数(CFU)/mL,月经周期对乳杆菌数目无明显影响。乳杆菌能通过酵解阴道黏膜上皮内糖原产生乳酸,以维持阴道内较低的pH值,而致病菌在此酸性条件下难以存活,乳杆菌与病原体竞争对阴道上皮的黏附,可产生H2O2,本身也是广谱抗菌因子,同时乳杆菌及其代谢产物可以刺激阴道黏膜细胞免疫功能,分泌各种细胞因子,提高了阴道的局部免疫力,抑制其他细菌的生存繁殖,从而达到阴道的自洁作用。乳酸杆菌治疗阴道炎首先由ElieMetchnikoff于1980年提出,常用的有含乳酸杆菌的胶囊及溶液两种。口服或局部应用乳杆菌的疗效与阴道细胞的黏附力有关[18]。 
  国内数据显示,通过对妇科门诊患者阴道微生态状况的评价发现,因外阴瘙痒、阴道分泌物增多、阴道分泌物有异味等症状就诊的6982例女性中,阴道微生态正常占10·74%;阴道微生态失调占89·26%,阴道微生态失调包括:BV(10·44%),VVC(21·87%),BV合并VVC(1·36%),菌群异常(17·60%),菌群正常但阴道pH值、清洁度、乳杆菌功能异常(37·98%)[19]。所以阴道微生态评价能够指导临床医师全面评价阴道微生态状况。 
  微生态治疗是将以杀灭微生物为主要的治疗方法变为增加益生菌、恢复阴道正常微生态环境为目的的新型治疗理念,应该包括两方面,合理使用抗生素和微生态调节剂的应用。微生态调节剂包括益生菌(如定君生、延华等)、益生元(如蔗糖凝胶等)和合生剂。也是今后临床治疗阴道炎症的合理选择。总之,目前阴道炎症的治疗应遵循杀菌、修复阴道上皮和恢复阴道微生态环境的原则。