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生殖道微生态专题

外阴阴道念珠菌病的分类、真菌学和治疗进展

分类:
外阴阴道假丝酵母菌病
发布时间:
2014/08/29 16:56
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50%~75%的妇女一生至少感染1次外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC),40% ~50%的女性经历过VVC复发,不超过5%的成年女性感染复发性VVC,无症状妇女下生殖道念珠菌阳性率为15% ~20%。Meis等报道早产(<35周)孕妇孕14周和孕28周时VVC的检出率为21.1%和19.5%。现对最近关于VVC的分类、真菌学和治疗研究的进展作以综述。

1外阴阴道念珠菌病的分类

Sobel等在1998年提出将VVC分类为单纯型VVC和复杂型VVC,单纯型VVC为正常非孕宿主发生的散发和由白念珠菌所致的轻、中度VVC。复杂型VVC包括:复发性外阴阴道念珠菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)、重度VVC、非白念珠菌所致的VVC或异常宿主如未控制的糖尿病、免疫抑制和衰竭患者。按瘙痒、外阴、阴道充血、水肿、抓痕或皲裂等程度每项分别评1分、2分和3分,评分\7分为重度VVC。

1.1 复发性外阴阴道念珠菌病

复发性VVC是复杂型VVC的一种形式,指1年内VVC发作4次或4次以上。大多数复发型VVC患者为正常宿主,由对咪唑类敏感的白念珠菌引起。除少数复发性VVC与应用抗生素有关外,大多数复发性VVC无明显发病诱因。目前认为,引起复发性VVC的主要原因不是新感染的念珠菌或毒力较大或耐药的念珠菌,宿主因素在复发性VVC发病中起重要作用。大多数研究未能证明对患者的配偶进行治疗可改善复发性VVC的治愈率。没有证据显示复发性VVC患者的阴道菌群异常或乳酸杆菌缺乏。

1.2 非白念珠菌所致的外阴阴道念珠菌病

从临床上不能区分白念珠菌和非白念珠菌所致的VVC。光滑念珠菌在复杂VVC中占4% ~ 5%,在RVVC中占10%。非白念珠菌VVC更多见于年龄较大的患者,可能与这些患者有机会接触抗真菌药物及发生RVVC等有关。Spinillo等(1995年)比较了光滑念珠菌与白色念珠菌的临床特征,发现光滑念珠菌在临床上不表现为典型乳酪样分泌物,瘙痒也不明显,而表现为性交疼痛。单剂量短疗程口服和局部抗念珠菌治疗及非处方药广泛应用可能与非白念珠菌比例上升有关。Holland等对VVC患者的129株非白念珠菌进行研究,光滑念珠菌占69%、近平滑念珠菌占9%、克柔念珠菌占9%、热带念珠菌占6%、酿酒酵母占5%、其他占2%。对VVC患者的89株光滑念珠菌进行药敏检测,71%的光滑念珠菌对氟康唑剂量依赖敏感;3.4%的光滑念珠菌对氟康唑耐药。24%的光滑念珠菌对依曲康唑剂量依赖敏感,71%的光滑念珠菌对依曲康唑耐药。非白念珠菌更易产生耐药性,对非白念珠菌治疗的经验有限。应用硼酸制剂对光滑的治愈率为81%,对氟康唑耐药的光滑和酿酒酵母所致VVC应用硼酸和克霉唑长疗程治疗有效。临床上不常用的伏立康唑(Voriconazole)也对光滑念珠菌和克柔念珠菌所致的VVC有效。

2 外阴阴道念珠菌病的真菌学

2.1 引起外阴阴道念珠菌病的念珠菌类别

从阴道分离的念珠菌中,85%~90%为白念珠菌。在最近20年,外阴阴道念珠菌中非白念珠菌比例有上升趋势。Spinillo等(1997年)回顾1988年~1995年VVC患者的病原菌,非白念珠菌所占比例由1988年的9.9%上升到1995年的17.2%。非白念珠菌中以光滑念珠菌所占比例最高。Corsello等对909例培养阳性的VVC进行研究,白念珠菌占77.1%,光滑念珠菌占14.6%,克柔念珠菌占4.0%,热带念珠菌占2.3%,近平滑念珠菌占0.6%,伪热带念珠菌占0.2%,其它占1.2%。目前并不主张对所有的患者做真菌培养检查,但对下列情况推荐做真菌培养:患者有症状而涂片检查阴性;单纯性VVC治疗失败;复发性VVC在开始巩固治疗前。

2.2 抗真菌药物敏感性研究

Sobel等研究393株复杂性VVC的白念珠菌对氟康唑的敏感性,MIC90为1Lg/mL,敏感率为95.9%。对治疗后在14天和35天复发的患者的念珠菌进行研究,MIC90值分别为1.0Lg/mL和0.5Lg/mL,敏感率分别为93.1%和97.0%,提示造成VVC复发的原因不是念珠菌耐药。

3 外阴阴道念珠菌病的治疗

3.1 外阴阴道念珠菌病的治疗选择

对不同类别VVC选择不同的治疗方案,疗程的时间长短也不一致,分述如下:a、急性VVC。目前有多种咪唑类抗念珠菌制剂和剂型,尚无证椐说明任何一种咪唑类制剂和剂型优其它另一种咪唑类制剂和剂型。咪唑类抗念珠菌制剂对急性VVC的治愈率为80%~90%。没有任何一种制剂或剂型适合所有的VVC患者,也没有任何一种剂型或制剂可在24小时内杀灭全部念珠菌。非白念珠菌对多种咪唑类抗念珠菌制剂耐药。三种口服咪唑类抗念珠菌制剂中,酮康唑因存在肝脏毒性作用,故不能广泛用于治疗VVC。氟康唑和依曲康唑对VVC有较高的治愈率。在缓解症状方面,口服制剂起效略慢于局部制剂,故对症状严重的VVC患者,有必要在治疗最初48小时同时应用局部制剂。尚无口服氟康唑和依曲康唑产生严重副反应的报道。目前倾向应用短疗程口服或局部制剂治疗VVC。单剂量制剂对复发性VVC的效果较差。非复杂VVC对多数短疗程口服和局部制剂疗效较好。复杂型VVC对短疗程口服和局部制剂疗效较差,此类患者的抗念珠菌治疗至少需要持续7日;b、RVVC。在诊断RVVC后应设法去除致病诱因。抗念珠菌治疗方案包括初步治疗和巩固治疗。初步治疗可选择口服制剂或局部制剂,常需每日用药至患者症状消失和念珠菌培养阴性。如果未经过巩固治疗,30%的RVVC患者在3个月内复发。巩固治疗方案包括:每月月经期顿服氟康唑150mg,或每月月经期分两次口服伊曲康唑400mg,或每月月经前阴道放置克霉唑500mg,或每月月经前阴道放置咪康唑400mg/日,共3日。然而,不管采用何种方案进行治疗,都有相当多的患者在停止治疗后短时复发;c、耐药性VVC。在多数情况下,由耐咪唑类白念珠菌所致的VVC罕见。相反,复发性VVC常由非白念珠菌所致,大多数非白念珠菌对咪唑类的敏感性下降。约有半数的光滑球念珠菌对咪唑类不敏感性下降。每日阴道内放置硼酸制剂600mg,对耐药念珠菌感染有效,治疗至培养阴性的时间通常为10~14天。每隔日或每周2次阴道内放置硼酸制剂也可用于RVVC的巩固治疗。还可选制霉菌素代替硼酸制剂用于对RVVC进行巩固治疗。氟胞嘧啶治疗耐药念珠菌感染有效;d、人免疫缺陷病毒感染合并VVC。人免疫缺陷病毒(HIV)感染合并VVC随HIV感染人数增多而增加。HIV感染合并VVC时,所有的患者存在口腔念珠菌感染和细胞免疫缺陷,80%的患者发生其它严重机会感染。HIV感染合并VVC对抗念珠菌制剂治疗有效,但容易复发。HIV感染合并VVC的症状更严重和持续时间更长。超过半数的患者在诊断HIV感染前6个月至3年内即容易感染严重的VVC。VVC的病变范围和程度与患者的免疫缺陷程度相关。HIV感染患者的黏膜念珠菌感染次序依次为阴道、口腔和食道。绝大多数复发性VVC患者的CD4计数正常。由于绝大多数VVC包括复发性VVC患者的HIV检测阴性,故不主张对这些患者进行HIV筛查,但应对VVC伴HIV感染高危因素者进行HIV筛查;e、妊娠合并VVC。目前未发现妊娠合并VVC与不良妊娠结局有直接关系。Laskus等(1998年)对妊娠合并VVC患者出生体重低于1 000g的婴儿进行随诊,发现这些婴儿在出生后1~2周均发生念珠菌败血症。对妊娠合并VVC的处理原则为在妊娠期对有症状者随时诊断,对无症状者在妊娠28~32周时进行念珠菌感染筛查。妊娠合并VVC对抗念珠菌治疗起效较慢,而且容易复发。大多数局部用药方案对孕妇VVC有效,延长治疗时间(如2周)可提高疗效及根除VVC。除制霉菌素外,几种常用的局部咪唑类抗念珠菌制剂如克霉唑和咪康唑均可在整个孕期应用。对妊娠期VVC复发者可选择巩固治疗,即每月应用阴道抗真菌制剂治疗一疗程。口服抗念珠菌制剂不适合妊娠合并VVC的治疗。

3.2 外阴阴道念珠菌病的疗效评价

Watson对单纯型VVC应用口服和阴道抗真菌药物的疗效进行分析,口服抗真菌药物包括氟康唑和伊曲康唑,阴道抗真菌药物包括克霉唑、咪康唑、益康唑和特康唑栓。对17个随机临床试验结果进行后分析(meta analysis),口服治疗和阴道治疗的近期(5~15日)临床治愈率均为80%。远期(2~12周)临床治愈率为83%和82%。近期真菌学治愈率为83%和82%。远期真菌学治愈率为72%和66%。认为两种治疗方法的效果相似。Sobel等对556例复杂型VVC进行药敏试验和治疗研究,对393株白色念珠菌在治疗前进行药敏试验,对氟康唑的耐药率为3.6%。在治疗后14日和35日对治疗失败或复发患者检出的白色念珠菌进行药敏试验,14日和35日所检出的白色对氟康唑的耐药率分别为5.5%。14日和35日检出的白色念珠菌对氟康唑的耐药率分别为5.5%和3.0%。说明耐药不是治疗失败或复发的原因。没有必要对复杂型VVC患者常规进行药敏检测。Sobel等比较单次和重复口服氟康唑治疗复杂型VVC的疗效,309例患者符合研究要求,157例患者接受口服氟康唑1次,152例患者接受连续口服氟康唑2次,202例为重度VVC,215例为RVVC。按重度VVC和RVVC分类评价治疗效果,重度VVC在首次服药后14天口服氟康唑1次和连续口服氟康唑2次组患者的临床治愈率分别为72.8%和85.9%,真菌学治疗失败率分别为27.2%和18.2%;在服药后35天2组患者的临床治愈率分别为60.2%和69.7%,真菌学治疗失败率分别为42.7%和33.3%。RVVC在首次服药后14天口服氟康唑1次和连续口服氟康唑2次组患者的临床治愈率分别为83.5%和86.8%,真菌学治疗失败率分别为11.9%和7.5%;在服药后35天2组患者的临床治愈或好转率分别为67.0%和71.7%,真菌学治疗失败率分别为44.4%和45.3%。按白念珠菌和非白念珠菌分类评价治疗效果,在首次服药后14天白念珠菌和非白念珠菌组患者的临床治愈或好转率分别为89.9%和76.9%,真菌学治疗失败率分别为20.6%和53.8%;在服药后35天2组患者的临床治愈或好转率分别为76.4%和53.8%,真菌学治疗失败率分别为35.4%和76.9%。连续2次口服氟康唑150mg对重度VVC的治疗效果优于单次口服氟康唑150mg,非白念珠菌VVC患者真菌学治疗失败率高于白念珠菌VVC者。