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微生态

妊娠早期阴道微生态改变的影响因素与阴道炎症

发布时间：

2019-04-24

妊娠早期阴道微生态改变的影响因素与阴道炎症
张帝开，梁茂连
( 深圳大学第三附属医院罗湖医院，广东深圳518001)

中图分类号: Ｒ711. 31 文献标志码: B

阴道微生态由阴道的解剖结构、局部免疫系统、阴道微生物菌群，以及机体内分泌调节功能组成，其中正常的微生物菌群是阴道微生态的核心。妊娠期阴道微生态因妊娠相关激素发生变化而改变，容易发生阴道微生态失调及阴道炎症。为了有效减少妊娠期阴道微生态失调和阴道炎症引起的不良妊娠结局，本文重点阐述妊娠早期阴道微生态改变的影响因素与阴道炎症。
1 妊娠早期阴道微生态的变化及其影响因素
1. 1 妊娠早期阴道局部环境的变化妊娠早期母体的雌激素、孕激素发生变化，血清雌二醇水平随着孕周增加而增加。高浓度雌激素与阴道上皮雌激素受体结合，可以使阴道上皮增生变厚，促进糖原生成。糖原是阴道乳杆菌产生乳酸的底物，随着妊娠的进展，雌激素水平的升高对乳杆菌的活性和增殖有积极作用，从而影响阴道酸性环境，导致阴道微生态发生变化。
此外，妊娠期阴道黏膜充血水肿，细胞通透性增加，糖原含量增多，导致阴道分泌物增加和湿润，有利于细菌的生长和繁殖，发生阴道炎症。同时妊娠期由于雌、孕激素明显高于非妊娠期，乳杆菌使糖原分解成乳酸，阴道内乳酸含量增多，pH 降低，而且阴道分泌物的pH 与妊娠时间呈负相关性［1］。
1. 2 妊娠早期阴道菌群的变化健康妇女阴道分泌物中微生物达200 多种，其中乳杆菌分离率是50% ～80%，数量占95%以上。目前，乳杆菌中数量最多的是嗜酸乳杆菌、唾液乳杆菌、发酵乳杆菌，可分解阴道黏膜上皮内的糖原产生乳酸，使阴道保持酸性环境、自净并可提高机体的免疫功能，激活巨噬细胞，维持阴道局部抗感染能力，对维持阴道内的菌群平衡起着关键作用［2］。
妊娠期间由于阴道局部环境发生了变化，阴道微生态菌群也因此而改变。妊娠期间乳杆菌、表皮葡萄球菌、假丝酵母菌、粪肠球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌和人型支原体的分离率增加，但其菌群组成与非孕期比较无显著性差异［3］。孙文平等［1］通过收集门诊健康非孕妇女及不同孕期女性阴道分泌物，检测其乳杆菌数量，结果显示: 妊娠时间与乳杆菌平均数量呈正相关性，比较妊娠早期，中晚期妊娠乳杆菌增多尤为显著。2009 年Verstraelen 等［4］通过对100 多例的高加索女性纵向队列研究，发现不同类型的阴道乳杆菌属可能对于孕期阴道微生态的菌群构成和多样性的稳定性有决定作用。如孕早期阴道内乳杆菌菌属为L.crispatus 类型，可促进孕期阴道微生态菌群构成和多样性的稳定。而在王艳等［5］的研究中发现，孕早期和产后期生殖道菌群呈现特征性菌群结构，表现为厌氧菌( 如加德纳菌、链球菌、奇异菌属、普氏菌属、霍氏菌属等) 比例增加。而孕中期和孕晚期与非孕期生殖道菌群结构相似度高，主要以乳杆菌为优势菌，比例达80%以上。另一纵向研究表明，厌氧菌或严格厌氧菌微生物种类的发病率随着孕龄的增加而降低，阴道异常细菌定植从妊娠早期的24%变化到妊娠晚期的17%。随着妊娠的进展，异常的细菌定植明显减少。因此，妊娠早期孕妇阴道菌群多样性变化更值得关注。
1. 3 妊娠早期阴道局部免疫系统的变化阴道局部免疫属于黏膜免疫系统，有非特异性免疫系统及获得性免疫系统，后者包括体液免疫及细胞免疫［6］。细胞免疫通过Th1 类细胞因子促进NK 细胞及巨噬细胞活化和增殖介导，Th1 类细胞因子包括γ-干扰素( interferon-γ， IFN-γ) 、TNF-β( tumor necrosis factor，TNF-β) 、白介素－2( interleukin 2， IL-2) 、IL-12 等。体液免疫应答由Th2 类细胞因子刺激B 淋巴细胞增殖并产生抗体介导，Th2 类细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和IL-13 等。Th1 类细胞产生的细胞因子可激活巨噬细胞和中性粒细胞达到抗真菌目的，Th2 类细胞因子则通过抑制Th1 类细胞介导的噬菌作用增加对感染的
易感性。Th1 类及Th2 类细胞因子共同协同使机体对感染处于平衡状态。
对于妊娠早期，由于激素、免疫细胞、细胞因子等的变化导致阴道黏膜免疫系统的改变，免疫功能由Th1 类向Th2 类转变，细胞免疫功能受抑制而体液免疫功能占优势。此时，雌激素可维持阴道黏膜免疫功能，尤其是T 细胞功能，故虽利于妊娠，但同时削弱机体处理感染的能力，以致增加自身免疫疾病及易感疾病的发病率。妊娠早期，适量的IL-2 能刺激蜕膜T 细胞产生粒细胞－ 巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF) ，促进滋养层细胞的生长发育，另一方面能激活γ ＆ T 细胞，使其分泌转化生长因子-β1 ( transforming growth factor-β1，TGF-β1) ，发挥妊娠期间的免疫抑制作用。妊娠早期阴道局部免疫的变化与阴道微生态之间的维护，仍值得进一步的研究。
2 妊娠早期阴道微生态失调与常见阴道炎症
2. 1 细菌性阴道病( bacterial vaginosis，BV) 正常女性阴道菌群以乳杆菌为优势菌群，当阴道内产生过氧化氢的乳杆菌减少，阴道pH 升高，使其他微生物( 主要有加德纳菌、厌氧菌以及人型支原体等) 大量繁殖，
从而导致BV 发生。越来越多的证据显示，阴道加德纳菌是BV 发病机制的关键因素; 除阴道厌氧菌逐渐过度生长之外，阴道加德纳菌生物膜的形成可能是BV 发病的另一重要原因。妊娠期间，BV 相关病原体可产生多种脂质和蛋白，可降解子宫颈黏液，消化胎膜，从而降低胎膜的厚度和弹性，导致胎膜早破和绒毛膜羊膜炎。报道显示: 妊娠期BV 的发病率在10%～30%的范围。患有BV 的妊娠女性，早产和流产的风险分别增加了2 倍和6 倍［7］。因此，在妊娠早期推荐常规进行BV 筛查，同时及时给予有效的治疗，有利于降低不良妊娠的发生率。妊娠期BV 的治疗主要以甲硝唑为主，辅以活乳酸菌益生菌，以尽快恢复阴道微生态系统。
2. 2 滴虫阴道炎( trichomonal vaginitis，TV) TV 以外源性感染阴道毛滴虫所导致，典型的临床表现为稀
薄脓性、泡沫状、伴有腥臭味的白带，阴道黏膜点状充血。滴虫适宜在pH 5. 2 ～ 6. 6 的潮湿环境中生长，在pH 5. 0 以下环境中生长受到抑制。一半以上患者可同时合并BV 病变。妊娠早期合并TV 可导致流产、胚胎丢失。因此，治疗有症状的妊娠早期TV 可以减轻症状，减少传播，减少妊娠晚期胎膜早破、早产、低出生体质量儿、产褥期感染，防止新生儿呼吸道和生殖道感染。
2. 3 外阴阴道假丝酵母菌病( vulvovaginal candidiasis，VVC) 妊娠早期高雌激素水平及阴道上皮细胞高糖原含量为假丝酵母菌生长、定植提供营养环境。假丝酵母菌适宜在酸性环境中生长，同时研究表明雌孕激素的增高抑制了中性粒细胞对假丝酵母菌的杀伤作用。因此，妊娠期VVC 发病率较高，一般在10%～44. 3%。假丝酵母菌能感染胎膜; 造成胎膜局部张力降低，严重时甚至过早破裂。Ｒoberts 等［8］Meta分析指出，妊娠早期无症状VVC 的治疗可改善早产等不良妊娠结局。对于有症状患者，应进行积极临床治疗以减轻症状，且治疗时多以阴道局部使用抗真菌药为主，同时选择对胎儿发育影响小的药物，以减少对胎儿的影响。目前，妊娠早期应用乳酸菌制剂以恢复阴道内乳杆菌的优势菌地位，改善阴道微生态平衡，为当今治疗的热点，但其有效性和安全性仍需进一步评价。
3 妊娠早期阴道微生态失衡与宫内感染妊娠早期由于阴道菌群发生了变化，可能出现阴道微生态失调，正常常驻菌群增殖变成致病菌，外界细菌侵入也增加了阴道炎症乃至宫内感染的发病率。尤其妊娠期糖尿病( GDM) 患者，阴道炎症发生风险明显高于非GDM 患者。一项220 例GDM 和正常健康孕妇的前瞻性队列研究［9］发现，GDM 组的患者发生生殖道感染率为23. 64%，明显高于健康对照组的4. 55%; 其中最常见的是VVC 占53. 84%，其次是BV 和支原体属感染，各占23. 08%; 对GDM 患者血糖、尿糖水平与生殖道感染的相关性进行分析，结
果显示患者的空腹血糖水平越高、餐前尿糖阳性结果越强，并发生殖道感染的概率越高，两者之间呈明显正相关。有证据表明，妊娠早期的有氧异常菌群为早产提供了一个重要的危险因素，并与胎盘炎症有关，包括绒毛膜羊膜炎和坏死性脐带炎［10］。对于妊娠早中期，研究表明阴道微生态失调可能导致IVF-ET、妊娠期的胚胎丢失。在Kindinger 等［11］研究中，在英国5 所大学医院接受子宫颈环扎术的678例女性的回顾性队列研究中，复丝编织缝合减少乳杆菌属和致病细菌的聚集，阴道生态失调与炎性细胞因子和子宫颈重塑有关; 而单丝缝合对阴道微生物组及患者的影响较小。不管何种宫颈环扎材料均表明阴道微生物向生态失调的动态转变与早产相关。妊娠期孕产妇阴道炎症，病原微生物上行可侵袭羊膜引起羊水、胎膜、胎盘的感染即引起羊水污染和绒毛膜羊膜炎，导致早产、胎膜早破、产褥感染、甚至新生儿感染等。因此，妊娠早期积极防治阴道炎
症，保持阴道的微生态平衡，对减少宫内感染、胚胎丢失至关重要。
4 妊娠早期阴道微生态评价的意义
阴道微生态评价在于形态学检查及功能学检查相结合，形态学分析可发现阴道菌群的密集性、多样性、阴道优势菌以及病原微生物本身，功能学分析可以检测乳杆菌鉴定微生物种类，因此较单纯白带常规等检查，阴道微生态评价更全面、系统、规范、标准。阴道微生态失调功能标志物、微生物特定代谢产物以及机体炎症反应标志物等，从而全面了解阴道的微生物状态。任何一项有关阴道菌群密集性、多样性、优势菌、炎性反应标志物、pH 值和乳杆菌功能出现异常，都可以诊断为阴道微生态失衡。妊娠期是一个特殊的生理时期，越来越多证据证明阴道微生态失调与不良妊娠结局相关，包括流产、胚胎丢失、胎膜早破、早产、绒毛膜羊膜炎、产道损伤、新生儿感染等。因此，特别在妊娠早期，应对阴道微生态进行评价。
综上所述，妊娠早期阴道微生态受众多因素影响，易发生阴道炎症，导致上行性感染，导致胚胎丢失、流产、早产、绒毛膜羊膜炎等，在临床工作中对妊娠期女性阴道微生态进行评价，可以及早发现妊娠期阴道微生态失调以及存在的各类阴道炎症、并得到及时干预，从而降低不良妊娠结局的发生。

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