妊娠期阴道微生态的研究进展
发布时间：
2018-11-13
妊娠期阴道微生态的研究进展
何雲裳1 熊正爱1，2
(1.重庆医科大学 重庆渝中区 400001；2.重庆医科大学附属第二医院妇产科 重庆渝中400001)
摘 要 妊娠期是女性一个特殊的生理时期，受激素水平的改变和免疫抑制影响，阴道黏膜解剖屏障较孕前更容易损伤发生各种阴道感染，其阴道局部微生态情况也随之改变，随着阴道微生态评价系统的建立，人们对于阴道炎防治的认识也在进步，本文对妊娠期局部微生态进行综述，明确其评估及相应治疗的重要性。
关键词 妊娠 阴道微生态 阴道炎
微生态学是研究正常微生物群的结构、功能及其与宿主相互依赖和相互制约关系的科学，最早于1 9 7 7年由德国VolkerRush提出。阴道微生态作为人体四大微生态区口腔、皮肤、阴道、胃肠道之一，由阴道菌群、局部解剖结构、机体内分泌调节功能及局部免疫系统共同构成[1]。阴道微生态受许多因素（内源性及外源性）影响，处于一个动态变化过程，其中妊娠期由于机体内分泌改变使得妊娠期阴道微生态表现出其特有的改变，更易出现阴道微生态失调及阴道炎症，为了有效减少妊娠期阴道炎症引起的不良妊娠结局，近年人们对妊娠期阴道微生态进行了大量的研究。
1 阴道微生态系统及影响因素
1.1 阴道菌群
阴道微生态研究的核心为阴道内正常微生物群，最早在1894年由德国 Albert Doederlein从妊娠妇女的阴道内分离出一种革兰阳性棒状杆菌，而后将此类棒状杆菌列入嗜酸乳杆菌类，此后很长的一段时间人们都认为阴道内微生物即为这种嗜酸乳杆菌，随着研究技术的发展，在1973年，有研究首次揭示阴道菌群是由需氧菌和厌氧菌共同组成的，且厌氧菌是育龄期健康妇女阴道菌群的重要组成部分，刷新了人们对于阴道内菌群的认识，即需氧菌及厌氧菌互相制约、平衡，以此维持阴道微生态平衡，而后更多的阴道内菌群被分离，使人们对于阴道微生态得到更全面的认识。目前，阴道分泌物中已分离到 29种之多的微生物[2]，并随着年龄、妊娠等的变化，发生不同微生物种群的相续演替过程。
1.2 雌、孕激素对微生态的影响
机体内对阴道微生态影响最为重要的内分泌激素为雌、孕激素。雌激素使阴道上皮基底层细胞增生、分化、成熟及表浅上皮细胞角化，粘膜变厚，并增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境[3]；孕激素可加快阴道上皮细胞的脱落，降低阴道和宫颈上皮的成熟指数、角化指数和嗜酸性细胞指数，使阴道上皮更新利于清除炎症。
1.3 阴道局部解剖及局部免疫系统对微生态的影响
女性生殖道的解剖特点（两侧大阴唇自然合拢、阴道前后壁紧贴、宫颈内口紧闭）、生理生化特点（宫颈管分泌大量符合乳铁蛋白及溶菌酶的粘液栓、子宫内膜周期性剥脱）及局部免疫系统（宫颈和子宫黏膜聚集有大量淋巴细胞，如T细胞、B细胞等免疫细胞及其分泌的细胞因子）具有比较完善的自然防御功能[3]，维持着阴道微生态的稳定。
2 阴道微生态系统评价
阴道微生态评价系统包括形态学及功能学两个方面，前者包含菌群密集度、菌群多样性、优势菌及机体炎性反应、病原微生物等指标，后者为评估阴道内微生物的代谢产物及酶的活性，定义为当阴道菌群的密集度为Ⅱ～Ⅲ级、多样性为Ⅱ～Ⅲ级、优势菌为乳酸杆菌，清洁度为Ⅰ～Ⅱ度、乳酸杆菌功能正常（即H2O2阳性）、阴道 pH 值＜4.5时，为阴道微生态正常，即阴道微生态评价包括了形态学检测及功能学检测。其中，菌群密集度、菌群多样性、优势菌、pH值等任何一项出现异常，均诊断为微生态失调[4]。
一般健康妇女阴道内有如此多的病原菌而不致病，是因为它们处在微生态平衡状态，但如果该平衡打破，一部分人群可以自行恢复平衡状态，而另一部分则继发阴道感染，出现临床阴道炎症状。国内刘朝晖[5]等通过收集门诊就诊无阴道炎症妇女5236例进行阴道微生态评价，该研究发现无阴道感染的妇女仍有31.3%的异常菌群，主要包括菌群异常、菌群抑制、菌群增殖过度，由此可以看出通过阴道微生态评价可以检测出无阴道炎症状但阴道微生态失调的患者，对于某些具有阴道炎高危因素如妊娠、阴道操作史、糖尿病等的患者，临床上可根据需要进行阴道微生态评价，有效减少因阴道炎症带来的不良后果。
3 妊娠期阴道微生态的变化
3.1 妊娠期阴道局部环境的变化
妊娠期是一段较为特殊的生理时期，怀孕后机体随即发生相应的改变来支持妊娠组织的发育，其中雌孕激素的升高对阴道微生态的变化影响尤为显著[6]，妊娠后阴道粘膜变软，充血水肿呈紫蓝色，皱襞增多，阴道上皮细胞含糖原增加[3]，同时阴道前庭腺体和阴道分泌物增加，外阴处于湿润状态，利于细菌的生长和繁殖，易受各种病原体感染，所以妊娠期细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎和混合感染的患病率升高。
3.2 妊娠期阴道菌群的变化
3.2.1 乳酸杆菌
正常情况下，乳酸杆菌是阴道优势菌，它在健康女性的阴道排出物标本中分离率高达50%～80%。乳酸杆菌为革兰阳性大杆菌，无芽胞，细长弯曲或呈球杆状、杆状，单个、成双或链状，无动力，微需氧或兼性厌氧，但在厌氧环境下生长更好。乳酸杆菌能够通过产乳酸 ，分泌细胞素、表面活性物质、H2O2等多种抗菌成分等抑制致病微生物生长，其中起最重要作用的是H2O2及细菌素[7]，同时通过竞争黏附机制阻止致病微生物黏附于阴道上皮细胞 ，并刺激免疫系统激活补体巨噬细胞和NK细胞等多种免疫细胞维持阴道微生态平衡[4]。
健康女性妊娠期阴道内乳酸杆菌随着妊娠机体改变而发生改变，孙文平[8]等通过收集门诊健康非孕及不同孕期女性阴道分泌物，检测其乳酸杆菌量结果显示：妊娠时间与乳酸杆菌平均数量呈正相关性。晚期妊娠组的乳酸杆菌数量明显高于中期妊娠组、早期妊娠组及健康非妊娠组；中期妊娠组的乳酸杆菌数量明显高于健康非妊娠组，也就是说妊娠期阴道内乳酸杆菌量多于健康非孕女性，且随着妊娠时间的推移呈递增趋势。
3.2.2 优势菌
育龄期女性阴道内优势菌种为乳杆菌，主要为卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌和加氏乳杆菌[9]，同样健康妊娠期女性阴道内优势菌为乳酸杆菌，王威[10]等研究显示妊娠期间乳杆菌、表皮葡萄球菌、假丝酵母菌、粪肠球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌和人型支原体的分离率增加，但其菌群组成与非孕期比较相似，也就是表明妊娠期阴道内菌群组成虽无改变，但某些条件致病菌的增加以及妊娠期局部解剖因素导致妊娠期易患阴道炎。另外，妊娠期阴道炎患者中，多数未以正常的G+大杆菌（乳酸杆菌）为优势菌，其中BV患者优势菌群以G+小杆菌和G-球菌为主，VVC患者阴道微生态检测真菌感染同时还发现存在阴道菌群失调，以G+小杆菌居多。
3.2.3 PH
阴道PH是评价阴道微生态平衡的最主要标志，酸性程度限制阴道菌群为嗜酸性或耐酸菌种，使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制; 酸性环境能抑制念珠菌、大肠杆菌、加德纳菌等病原菌增殖，起到阴道自净作用; 另外酸性环境下能减少细胞表面的负电荷，去除覆盖于受体表面的糖基，暴露受体而有助于细菌有粘附，利于菌群间的互惠及相互作用等[11]。
妊娠期妇女体内高雌激素增加使糖原在阴道内的沉积，乳酸的产量亦随之增高，阴道pH值下降，所以从阴道PH角度来讲，这种阴道酸性环境可阻止大多数细菌的入侵，但同时，为白色假丝酵母菌的生长提供了良好的环境。因此，妊娠期女性外阴阴道假丝酵母菌病发病率较高。另外，阴道分泌物的PH与妊娠时间呈负相关性。随着妊娠时间的延长，PH逐渐降低。晚期妊娠组阴道分泌物的PH明显低于中期妊娠组、早期妊娠组及健康非妊娠组；中期妊娠组阴道分泌物的PH明显低于健康非妊娠组[8]。基于以上结果我们可以发现PH值的变化与阴道内乳酸杆菌的变化类似，可以解释为阴道内PH的变化是基于乳酸杆菌分解糖原产生乳酸使局部PH降低产生的。
4 妊娠期阴道微生态失调与阴道炎症
据大量研究显示在妊娠无阴道炎症状患者中，约1/3的女性阴道微生态呈失调状态，其中一部分人群可通过机体调节而自愈，另一部分则发展为阴道炎。妊娠期阴道微生态总失调率普遍高于阴道感染的检出率，大多数报道以外阴阴道假丝酵母菌病为多，细菌性阴道病次之[12]。
4.1 外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）
妊娠期假丝酵母菌在阴道内寄居率和症状性阴道炎发病率均升高主要和妊娠期高雌激素水平及阴道内高糖原含量相关。雌激素高值通过复杂机制增强阴道上皮细胞的念珠菌附着的亲和性。而阴道内的高糖原含量为念珠菌的生长、出芽，粘附提供丰富糖原，且有研究表明雌孕激素的增高抑制了中性粒细胞对假丝酵母菌的杀伤作用[ 1 3 ]。因此，妊娠期女性外阴阴道假丝酵母菌病发病率较高。谢晓艺等[14]研究认为妊娠中晚期患者阴道菌群以假丝酵母菌感染最为常见，妊娠期间VVC患者阴道真菌培养结果为白假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌和克柔假丝酵母菌阳性率分别为60.00% (9/15)、26.67%(4/15)和6.67%(1/15)，其他菌(热带假丝酵母菌)检出率为6.67%。提示妊娠期 VVC 除了由常见的白假丝酵母菌所致外，还有相当一部分为光滑假丝酵母菌等所引起。由于白假丝酵母菌和非白假丝酵母菌对药物敏感性有差异， 提示妊娠期VVC复发率高除了由妊娠本身内分泌变化所致外，还需考虑非白假丝酵母菌引起的 VVC感染。
目前外阴阴道假丝酵母菌病的治疗方案为无临床症状的VVC患者，在妊娠期可不需选用抗真菌药物。临床治疗应仅限于有明显临床症状及体征者，积极寻找并去除诱因，且治疗时多局部用药以减少对胎儿的影响。适当地补充体内乳杆菌属的量可以有效治疗阴道假丝酵母菌病的发生。每日服用含有乳杆菌属的酸奶，可以降低感染的发生率，因为乳杆菌属对VVC有抑制
作用，主要通过站位或者竞争营养来达到。齐育英研究发现采
用抗真菌药物与乳杆菌属结合的治疗方式，可以明显提高治疗
的有效率。
4.2 细菌性阴道病（BV）
正常的阴道内产生过氧化氢的乳杆菌占优势，BV是阴道内产生过氧化氢的乳杆菌减少，导致其他微生物大量繁殖，主要有加德纳菌、厌氧菌以及人型支原体，阴道分泌物图片经革兰染色后进行Nugent评分来诊断BV是“金标准”。国外的一项研究显示：妊娠期BV的发病率为10.00%～30.00%，明显高于非孕妇女[15]，因对于妊娠期细菌性阴道病常规治疗方法不能改变BV的不良妊娠结局，且部分BV可自行好转，故而建议对早孕妊娠妇进行BV筛查，对某些无症状的妊娠期BV是否需要治疗有待进一步研究。
美国疾病控制中心和预防中心（CDC）妊娠期患者治疗规范化：甲硝唑500mg，口服，2次/天，共7天；或甲硝唑250mg，口服，3次/天，共7天；或克林霉素300mg，口服，2次/天，共7天[16]。另外适当地补充乳杆活菌制剂也能改善阴道菌群情况，且安全有效[17]。
5 妊娠阴道炎症与妊娠结局的关系
因阴道与宫颈及子宫腔关系密切，阴道内炎症易上行感染宫腔及妊娠组织，现有关细菌性阴道炎与妊娠间关系的研究较多，妊娠期患细菌性阴道炎容易导致不良妊娠结局，包括增加流产、足月前胎膜早破、早产、组织学绒毛膜羊膜炎、产后子宫内膜炎、剖宫产后切口感染等。无症状的细菌性阴道炎亦增加早产、晚期流产、母亲感染等风险。妊娠期VVC可发生逆行性感染，进一步致宫内感染、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎，使胎膜早破可诱发流产、早产、胎死宫内Ventolini[18]等曾报道妊娠期VVC与胎儿宫内发育受限相关。未经治疗的妊娠期VVC还可以引起分娩时软产道损伤、产褥感染、产后出血和会阴侧切伤口愈合不良。
6 妊娠期阴道微生态评价
阴道微生态失调是阴道感染的前驱状态，且这一状态是可逆的，当祛除诱因可恢复正常，如进一步发展最终变为各类临床阴道炎症[19]，研究发现在整个孕期中，阴道微生态可以由失调自行转为平衡，也可以有平衡转为失调，我国肖冰冰[20]等通过收集门诊不同孕期（早孕、中孕、晚孕）孕妇阴道分泌物行阴道微生态检测，得出孕期阴道微生态失调率多于非孕期，其中以晚期妊娠为多，且在无明显阴道炎症状的孕妇中有36.70%的患者处于阴道微生态失调状态，说明不能以单一的某一孕期的阴道微生态情况来评估，也不能局限于已出现阴道炎症状患者，阴道微生态评价的出现全面地评估了阴道局部的状况，相比于既往的分泌物常规革兰染色检测更利于临床医生对于患者的阴道状态把握，有利于临床用药指导，减少患者阴道炎的发病率。
妊娠期妇女阴道微生态基于机体的变化而出现一系列的改变，有利因素与不利因素相互制约，这些变化导致妊娠期的妇女更容易出现阴道菌群异常，导致阴道炎症的发生。可以看出，在妊娠过程中除了常规产检了解胎儿情况外，也需重视妊娠期妇女阴道微生态的状况。对妊娠期女性阴道微生态进行检测，可引导妇产科医生从微生态角度重新审视妇科感染性疾病，为妊娠期阴道微生态失调提供依据，采取积极有效的干预
措施恢复微生态的平衡对改善妊娠结局尤为重要。
参考文献
[1]李兰娟.感染微生态学[M].北京:人民卫生出版社，2002: 425-612.
[2]廖秦平，吴文湘.女性阴道微生态评价体系的临床应用[J].中国妇产科临床杂志，2010，11（3）：163-164.
[3]沈铿,马丁.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社.2015:257，42.
[4]廖秦平.女性阴道微生态及阴道微生态评价[J].实用妇产科杂志，2010，26（2）：81-83.
[5]刘朝晖，张岱，赵敏，等.5236例健康妇女阴道微生态状况的分析[J].现代妇产科进展，2009，18（2）：129-131.
[6]刘玲玲.雌、孕激素在阴道微生态系统变化中的作用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2013，29（4）：318-320.
[7]王江.健康妇女阴道乳杆菌多样性分析及具有益生菌特征菌株的筛选［D］.重庆：重庆医科大学，2012:1-21.
[8]孙文平，罗红，陈晨，等.健康妊娠妇女阴道乳酸杆菌的PH变化的研究[J].妇科微生态学，2011，23（3）：264-265.
[9]桑佳特，张瑞，肖冰冰，等.健康女性阴道乳杆菌抑菌功能的初步研究[J].现代妇产科进展，2013，22（4）：292-296.
[10]王威，耿力，武淑，等.应用阴道微生态检测诊断人工流产术前女性阴道炎的价值初探[J].中国计划生育学，2013，21（3）：181-184.
[11]ZODZIKA J，REZEBERGA D，JERMAKOVA I，et al．Factors related to elevated vaginal pH in the first trimester of pregnancy[J]．Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90(1) : 41- 46．
[12]王丽君.外源性因素对妊娠早期阴道微生态的影响分析［J］.中国临床杂志，2016，32(2):185-187.
[13]张玉萍，董燕，李莎，商广洁．妊娠期妇女阴道微生态状况的评价[Ｊ]．中国药物与临床，2014，14(3):347-349.
[14]谢晓艺，施宝玉.妊娠中晚期阴道菌群与妊娠结局的相关性研究[J].中国医药指南，201(17).
[15]王叶平.妊娠期妇女阴道微生态状况的研究[J].中国妇幼保健，2012，27(12)：1825-1829.
[ 1 6 ] 薛凤霞， 岳莹利． 《2 0 1 0 年美国C D C 关于阴道炎症的诊治规范》解读[ J ] . 国际妇产科学杂志， 2 0 1 1 ，38(6):531-533．
[ 1 7 ] 陈琛． 妊娠期合并细菌性阴道病的诊断和治疗［J］．中国微生态学杂志，2014，26(8):959-958.
[18]Donders GG，Van Calsteren K，Bellen G et al.Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora，bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy[J]. BJOG，2009，116(10) :1315.
[19]张岱.阴道菌群的研究[J]. 实用妇产科杂志，2012，26（2）:89-90.
[20]肖冰冰.妊娠期阴道菌群的微生态评价[J].中国妇产临床杂志，2007，18（6）：412-414.
生殖道微生态
暂无数据
地址：济南市历下区华能路38号
电话：0531-88688558
传真：0531-67806878
服务热线：400-086-6670