生殖道感染与不孕不育关系的研究进展
发布时间：
2018-11-13
生殖道感染与不孕不育关系的研究进展
陈曦 刘朝晖
【摘要】
近年来不孕不育的发病率显著上升，大量研究表明，这与生殖道内病原微生物感染密不可分。生殖道感染对男性及女性的生殖功能均可产生严重影响，导致不孕不育的发生。其中沙眼衣原体热休克蛋白通过氧化应激反应导致输卵管的不可逆损伤在女性不孕中可能起主要作用 , 并且支原体可诱发女性的免疫性不孕 , 人乳头瘤病毒可通过影响精子活力而影响男性生育能力。
【关键词】
不孕不育；生殖道感染；支原体；衣原体
近年来，不孕不育的发病率呈显著上升的趋势，而大量研究表明，病原微生物的感染是造成不孕不育的重要原因，对于男性女性生殖系统的影响广泛而严重。感染性病原微生物可损害人的生殖功能，在男性生殖系统中通过感染精巢、附睾、附属生殖腺等部位，使精子的发育、成熟、转运受到影响。有 20%~60% 的女性不孕由感染引起，其中支原体、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、假丝酵母菌等均是常见的感染病原体。
一、生殖道支原体感染
支原体（Mycoplasma）是一类缺乏细胞壁、呈高度多形性、能通过滤菌器、可在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生物。常见的与泌尿生殖道感染有关的支原体有解脲脲原体（U. urealyticum, UU）、人型支原体（M. hominis, Mh）、生殖支原体（M. genitalium, Mg）[1]。支原体在泌尿生殖道存在定植现象，人群中存在着相当数量的支原体携带者而没有症状和体征，以 UU 最为突出[2]。支原体是泌尿系感染的常见致病微生物，例如 UU 和Mg 已被证明是男性非淋菌性尿道炎病原体[3]
。 而支原体在女性生殖道的感染多引发轻微的无症状的炎性反应，仅少数情况下可引起急性炎症反应。但支原体的感染很可能会引起不孕不育，其中以 UU 尤为突出。
Abusarah 等[4]研究了 92 例不孕症男性和 70 例生育力正常的男性的精液标本，其中 UU 和 Mg 在两组人群中的检出率分别为 10.8% 和 5.7%，3.2% 和 1.4%，该研究表明不孕症男性中 UU 和 Mg 的感染率高于正常人群。Liu 等[5]的研究表明，感染了 UU 的人群和未感染人群相比较，精子浓度和活力均降低；而 Mh 感染和未感染人群中精子浓度和活力均无显著性差异。而 UU 可依附于精子上，随精子的游走传染给其女性性伴，导致女性生殖感染与不孕[6]。
国外一项研究建议在计划妊娠前应进行阴道分泌物的常规检查，因其研究了 100 名受生育问题困扰的女性及 96例妊娠妇女，发现两者高滴度的 UU 检出率分别是 64%和60%，而高滴度的 Mh 检出率分别是 12% 和 10%[7]。而从Al-Daghistani 等[8]的研究中可以看出，不孕症女性中抗精子抗体及抗透明带抗体比例显著高于对照组妇女（16.4%，8.2% 与 9.4%，0%），提示支原体感染与抗精子抗体及抗透明带抗体之间有显著的关系，诱发了女性的免疫性不育。
国内一项研究总结了 UU 感染导致患者不孕不育的原因包括以下几点：① UU 感染导致女性患者生殖道产生炎症，可使输卵管的纤毛运动力低下；② 女性体内的 UU 会影响精子运动功能，导致精子与卵子结合程度差；③ UU 与精子膜的抗原体相同，容易导致不孕；④ UU 感染后会对精液的黏稠度、精子活力有影响，提高了精子的死亡率，导致精液总畸形率增高，从而降低了精液的整体质量，使发生 UU 感染的患者出现不育不孕症状[9]。在一些不明原因的不孕症妇女中，支原体的感染率有显著的统计学意义，其中 UU 更为明显，而且支原体的定植感染在 26~30 岁性活跃的妇女及经济水平较差的群体中更明显，不明原因的不孕症可考虑 UU 的感染并且对这类人群进行 UU 的筛查[10]。然而学术界在支原体与不孕不育之间的关系上并非呈现完全一致的声音。例如 Günyeli 等[11]的血清学研究发现，不孕组和对照组并未检测到支原体感染的显著差异，其认为不孕夫妇和对照组夫妇并无患病率差异，不需将其作为不孕症患者的常规筛查。不过目前大多数研究结果依旧倾向于认为生殖道支原的感染与不孕不育还是存在一定关系。支原体感染与不孕不育关系及其影响机制有待进一步的研究，以得出一致的答案。
二、沙眼衣原体
衣原体是一类细胞内寄生的微生物，沙眼衣原体在生殖器官引起的感染对生殖健康影响较大，其主要传播途径为性传播；在男性中可表现为尿道炎、附睾炎、前列腺炎等，而在女性中主要表现为子宫颈炎、输卵管阻塞、慢性盆腔炎等，并且容易引起女性不育[12]。多数情况下衣原体引起的下生殖道感染是轻微无症状。但即便是无症状的沙眼衣原体感染，也是不孕症的重要原因之一，建议对医院就诊的不孕症夫妇常规筛查沙眼衣原体[13]。
同样，Alfarraj 等[14]对于当地不孕症患者的研究也证实 了沙眼衣原体的感染与不孕症有密切关系。而如果这种无症状的感染未被及时发现和治疗则会蔓延至上生殖道并引起输卵管炎症，从而导致输卵管性不孕。沙眼衣原体感染及相关连锁病理反应在女性输卵管性不孕中有重要作用，虽然具体机制尚不明确，但目前的研究证据可以肯定氧化应激反应扮演了重要角色。Nsonwu-Anyanwu 等[15]通过利用氧化应激的生物标志物（TAC 和 8-OHGD）进行了前瞻性病例研究，发现感染衣原体的不孕妇女标志物水平显著高于感染衣原体的正常妇女，从而认为衣原体感染引起的氧化应激的基因损伤及抗氧化能力的下降可引起输卵管损伤，进而导致了不孕。
同时诸多研究结果表明，沙眼衣原体热休克蛋白（c HSP60）也是输卵管性不孕的重要原因之一。Kinnunen 等[16]在研究中指出，感染衣原体的患者，c HSP60 可诱导显著的IL-10 分泌，说明衣原体感染期间 c HSP60 在调节免疫反应中起特异作用，并且影响随后的免疫病理作用。生殖道被衣原体感染的细胞内产生一系列化学反应，在局部产生高水平的 c HSP60，这种重要的白细胞抗原通过信号传导激活白细胞，增生、释放炎症因子 Th1 和 Th2 因子，诱导了炎性免疫反应，导致输卵管的纤维化和管腔闭塞。而持续的反复的感染宿主细胞引起的免疫应答反应可导致永久的不可逆的输卵管的损伤[17]。这些结论也相对有临床结果的呼应。Keltz等[18]研究了 1 279 例就诊于当地医疗中心的不孕症夫妇，发现其中衣原体血清学阳性的患者和阴性组相比，在子宫输卵管造影术中有更明显的输卵管闭锁（37.5% 和 10.1%），以及腹腔镜确诊的输卵管损伤（85.7% 和 48.9%）。
而男性生殖系统沙眼衣原体的感染会降低精子质量，影响精子的游走和定植能力，增加了男性不育的概率，目前还需要进一步的量化研究[19]。但也有其他的结果，如 Al-Moushaly[20]研究指出，男性生殖系统沙眼衣原体的感染会引起前列腺炎、附睾炎、尿道炎等一系列容易导致男性不育的疾病，但沙眼衣原体的感染对于男性不育及精液的直接影响目前仍有争议，尚无统一结论。该研究认为沙眼衣原体似乎更倾向于通过引起配偶的输卵管功能障碍引起不育，而不是直接影响男性的生育力[20]。而男性比较容易通过外源性因素感染衣原体，但感染后却很少表现出显著的临床症状，又很容易通过性行为传播给女性性伴侣。而男性通常在就诊不孕不育门诊检查时偶然发现感染，所以为临床的筛查及预防带来了一定难度。故衣原体感染与男性不育的关系有待进一步深层次的研究和调查，更好地指导临床工作。
三、细菌、真菌、寄生虫等
阴道内正常乳杆菌与病原细菌之间的平衡被打破后容易诱发细菌性阴道病，这是女性生殖道常见感染性疾病之一。细菌性阴道病的持续感染带来的影响可贯穿于妇女的整个生育年龄段，尤其妊娠期感染可引起流产、早产、胎膜早破，那么其与不孕不育是否有一定的关系 ?Ghiasi 等[21]研究了当地不孕症女性与细菌性阴道病患病率之间的关系，结果表明当地的不孕症女性中 70.34% 患有细菌性阴道病。因此临床医师应具有相应的意识并应用有效成熟的筛查方法筛查，并且及时治疗细菌性阴道病。
同样 Salah 等[22]进行了大规模的队列研究，发现在因多囊卵巢综合征导致的不孕症患者及不明原因的不孕症患者中细菌性阴道病的患病率高达 60.1% 和 37.4%，显著高于正常妇女的 15.4%，对此类患者及时的治疗细菌性阴道病可显著增高妊娠率。但该研究并未详细阐述其中因果关系的发生机制。那么细菌性阴道病是否通过引起盆腔炎症疾病进而引发不孕？因其在盆腔炎症疾病的病因和发病机制中发挥的作用并未有广泛的研究，仅有一些研究指出与细菌性阴道病相关的微生物似乎与盆腔炎的发病有一定关系，但其因果关系尚未确定[23]。另一种常见的生殖道感染病原菌为白假丝酵母菌，有研究发现它可以影响精子的活动并损伤了精子的超微结构，这可能与男性不育有关[24]。而在另一项针对不孕症妇女的研究中发现，其中 12.88% 的受试者阴道分泌物检测出了假丝酵母菌，其中白假丝酵母菌最常见（40.47%），其次是光滑假丝酵母（14.28%）[25]。这提示外阴阴道假丝酵母菌的患者也存在不孕的可能性。但假丝酵母菌与不孕不育的关系研究目前仍较匮乏，还需深入研究。
阴道滴虫也是常见的由性传播的病原微生物，它是目前公认的引起男性不育的重要原因之一。它与地区的经济发达程度有关，在发展中国家的发病率显著高于发达国家[26]。Roh 等[27]利用动物实验第一次直接证实了来自于阴道滴虫的胞外聚合物（extracellular polymeric substances，EPS）显著降低了精子的活力及功能的完整性，这种对精子质量的影响会直接影响到受精率，当然，进一步的研究应该通过人类的精液标本证实。人乳头瘤病毒与宫颈癌的发病关系密切，这一点广为人知，然而，从 1994 年到 2014 年的多种研究证实，HPV能给人类的生殖功能带来负面的影响，进而增加不孕不育的发病率，就像某些高危亚型的 HPV 更容易诱发宫颈癌一样，应该存在特定的亚型更容易引起不孕不育，这需要进一步的研究证实[28]。而且 HPV 可以感染精子，从而损伤精子的活力、诱发抗精子抗体的出现，这其中的分子机制需要进一步证实。
在实际的临床工作中，对于男性生育力的检查常常会忽略 HPV 感染的项目，这应当引起临床医师的重视，尤其在因男性不育的原因而接受辅助生殖技术的群体中，应该更加注意评估男性精子的 HPV 感染情况，可以提高不孕不育的诊断率，降低检查花费，达到更好的疗效[29]。
存在于人体生殖道的感染性病原微生物有很多种类，以上阐述的是临床上常见的种类。其中有些病原体与不孕不育的关系得到了相当数量的研究结论支持，而有些种类的研究还停在起步阶段，需要进一步深入的发掘。只有清楚地了解各种病原微生物感染引起不孕不育的发病机制，临床上才能更好地对此类患者进行密切监测与积极治疗，最大程度地预防不良后果的发生。
参 考 文 献
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