陈子江院士:阴道菌群失衡对女性生育力影响的研究进展

发布时间:

2023-11-29

题目:阴道菌群失衡对女性生育力影响的研究进展

作者:储维薇,徐洁颖,陈子江,杜艳芝

上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心,上海市辅助生殖与优生重点实验室,上海 200135

基金项目:国家自然科学基金(81671414);上海市教育委员会高峰高原学科建设计划(20152510

[ 关键词 ] 阴道菌群;不孕症;细菌性阴道病;炎症

[DOI] 10.3969/j.issn.1674-8115.2018.08.022

[ 中图分类号 R711.6

Effect of imblanced vaginal flora on female infertility

CHU Wei-wei, XU Jie-ying, CHEN Zi-jiang, DU Yan-zhi

Shanghai Key Laboratory for Assisted Reproduction and Reproductive Genetics, Center for Reproductive Medicine, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine, Shanghai 200135, China

[Abstract]  Recently the incidence of female infertility is on the rise. The variable and complicated cause of infertility makes it difficult to diagnose inclinical practise. The relationship between vaginal flora and host immune system plays a vital role in female physiological function. Vaginal microbiotadysbiosis may be related to all kinds of infertility, such as tube infertility, endometriosis, anovulatory infertility and idiopathic infertility. In other words,vaginal microbiota dysbiosis may take part in the infertile process. For now the mechanism is far from clear. Some scientists suppose that Lactobacillusdeficiency, chronic inflamation and low estrogen level might get involved in this pathophysiological progression, which needs to be studied in the furture.

[Key words]  vaginal microbiota; female infertility; bacterial vaginosis; inflammation

 

    近年来不孕症的发病率不断上升,中国女性不孕症发病率约为 7.4%[1]。不孕症病因的多样性和复杂性给临床诊治带来一定难度。随着阴道微生态领域的发展和新一代微生物测序等技术手段的更新,研究 [2-4]发现多种阴道菌群与不孕症等女性生殖系统疾病存在相关性。除沙眼衣原体 [5]、人型支原体 [6]、淋病奈瑟菌可引起不孕症之外,阴道菌群紊乱,如细菌性阴道病(bacterial vaginosisBV)也可能导致一些亚临床改变,成为引起女性不孕的危险因素 [7]

 

 

01

阴道菌群与女性生殖生理功能

   女性阴道为对外开放的腔道,是人体内重要的微生态区域。阴道微生态体系由阴道内微生物菌群、局部免疫、机体内分泌和解剖结构共同组成。健康女性阴道侧壁黏膜中定植有 50 多种微生物,它们相互制约、相互作用,共同形成生物膜 [8]。女性阴道菌群的组成不是恒定不变的,多种外源性或内源性因素,如抗生素、阴道用药、全身性激素、避孕药物、阴道冲洗等均会导致阴道局部环境改变,引起阴道菌群组成发生变化 [9]。其中,影响阴道微生物菌群组成最显著的因素即为机体雌激素水平。当雌激素水平升高时,阴道黏膜变厚、细胞内糖原含量增加,乳酸杆菌(Lactobacillus)成为阴道内定植优势菌;其具有阴道自净功能,可分解阴道内糖原产生乳酸、过氧化氢、细菌素和抗生素,维持阴道内酸性环境,抵抗病原体侵袭,保持阴道内环境稳定。

   正常阴道菌群对于女性生殖健康具有重要的作用 [10]Bartlett  [11]研究发现,除乳酸杆菌外,消化球菌、拟杆菌、葡萄球菌等亦为阴道内的主要菌种。上述细菌共同作用可导致阴道分泌物形成,而且这种状态将持续至围绝经期 [9]Chen  [2]针对 95 名育龄期女性研究表明,约 99%的女性阴道内存在乳酸杆菌,其中 70% 的乳酸杆菌为阴道内优势定植菌。阴道内菌群失衡,不仅会引发多种泌尿生殖系统疾病,如 BV[12-13]、性传播疾病 [14]、人类免疫缺陷病 毒(HIV) 感 染、 尿 路感染,同时可能危害女性生殖健康,导致流产、早产、盆腔炎性疾病(PID)、产后子宫内膜炎 [15]等产科合并症BV 由阴道菌群失衡引发,其特征是以乳酸杆菌为主的正常定植菌减少和(或)种类缺失,而以厌氧菌为主的条件致病菌,如阴道加德那菌)、阴道阿托波菌、普氏菌等代替优势菌居多。Ravel  [16]对多种族女性阴道菌群分析后发现,约有 68.5% 女性阴道中存在普氏菌。它可产生氨,促进加德那菌和消化链球菌生长,升高阴道 pH 值,使 BV 发病率增加。孕期女性阴道中乳酸杆菌为优势菌,且阴道菌群多样性比非孕期女性降低。研究 [17-18]发现,阴道内乳酸杆菌减少、加德那菌和脲原体增加的孕妇早产发生率较高,进而推测早产与阴道菌群 α 多样性相关。

   综上所述,正常阴道菌群有助于维持女性生殖道生理功能。阴道菌群紊乱会改变生殖道生态环境,导致生殖相关疾病的发生。

 

 

02

阴道菌群失衡与不孕症的相关性

   随着新一代微生物测序等研究手段的更新,针对阴道菌群的相关研究愈发深入,许多研究均提示阴道菌群与女性不孕之间存在关联。已有研究表明,不孕症女性存在多种病原体感染率较高的现象。生殖道沙眼衣原体感染后有一定比例的女性会继发上生殖道局部炎症反应,导致盆腔炎性疾病,最终降低其受孕率 [19-20]。解脲脲原体感染率在不孕女性中有显著升高,也提示两者间存在相关性 [21]。而对不孕症女性与健康女性阴道菌群组成分析发现两者之间存在一些差异,BV 在不孕女性中发病率较健康组升高。Babu  [22]对比不孕症女性与健康女性阴道菌群后发现,2组的阴道菌群组成存在显著差别;不孕症组阴道菌群多为念珠菌(26.5%)和肠球菌(23.0%),健康组则为乳酸杆菌(27.8%)和微球菌(15.3%)。Campisciano  [3]利用测序法对比了特发性不孕组与正常对照组女性的阴道菌群组成,发现 4 种乳酸杆菌构成存在显著差异,特发性不孕组与 BV 组阴道菌群组成类似。2013 年的一篇 meta 分析 [7]汇集了 12 项应用 Nugent 评分标准评价女性阴道菌群的文章,共纳入 3 229 名患者阴道菌群样本进行整合分析,结果显示在不孕女性中 BV 患病率比对照组高 2 倍。在寻求体外授精(IVF)的女性中高达 40%的女性存在阴道菌群紊乱 [23],且 BV 患者受孕率低于健康对照组 [24]。由此可见,阴道菌群与不孕症之间存在着一定关联。阴道菌群紊乱可能影响女性受孕过程,降低女性生育力,最终导致女性不孕症发生。

   随着相关研究不断拓展,针对不孕症病因的认识也日益深入。临床诊治中,一般将女性不孕症病因分为如下几个方面:输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、子宫内膜异位症(EMS)因素、卵巢功能障碍和免疫因素。根据不孕症病因对患者进行分类,其将有助于揭示阴道菌群在致病过程中所发挥的作用及其机制。

 

2.1 阴道菌群与输卵管性不孕

    在不孕症女性中,约 15% 的女性存在输卵管炎,其伴发的输卵管 - 卵巢功能不良是引起不孕的重要因素 [25]。因宫颈与上生殖道相隔,宫颈发挥的物理、化学屏障作用可使阴道微生物极少侵入上生殖道,同时也可减轻上生殖道对上行菌群的免疫反应 [26]。在某些病理情况下,沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等阴道微生物上行感染可引起上生殖道炎症即 PID,改变女性上生殖道解剖形态及正常功能,并引起异位妊娠、慢性盆腔痛等并发症,甚至引起女性不孕 [27-29]

    一般认为,急性 PID 可引发女性不孕。沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等阴道微生物上行引发上生殖道急性炎症,机体将分泌 γ- 干扰素(interferon-γIFN-γ)等炎性因子,导致输卵管瘢痕组织形成 [30]、盆腔黏连等,从而降低女性生育力。有研究发现,无症状的亚临床性 PID 也可能继发女性不孕。Wiesenfeld  [31]进行了一项含 418 名感染淋病奈瑟菌或沙眼衣原体女性的临床队列实验,取患者的子宫内膜活检,明确是否存在亚临床性 PID 并统计后续受孕结局;结果显示存在亚临床性 PID 的女性受孕率降低 40%,表明亚临床性 PID 会降低女性受孕概率,继而揭示阴道菌群上行所引起的上生殖道炎症状态是女性不孕发生过程中的一个重要环节。

    综上所述,阴道菌群上行所致的急性、亚临床性 PID均可降低女性生育力,引起不孕。急性炎症会导致输卵管结构异常、生理功能缺失;亚临床性 PID 降低女性生育力的具体机制尚不清楚,还需要进一步研究。

 

2.2 阴道菌群与 子宫内膜异位症(EMS 性不孕

     EMS是临床上常见的女性不孕症病因,不同程度EMS会对受孕率的影响有所差异 [32]。经典的经血逆流学说不能完全解释 EMS 的发病过程,目前有许多研究发现阴道菌群与 EMS 之间存在关联。患有宫颈炎、阴道炎的患者 EMS发病率显著高于对照组 [33]。在 EMS患者中,阴道菌群紊乱的发生率也较对照组升高 [34]。陈晓等 [35]选择了 850 例因不孕症接受宫腹腔镜检查的患者,用 Nugent评分标准进行评价、分组,结果显示阴道菌群紊乱组的患者盆腔EMS病灶检出率高于菌群正常组,其中乳酸杆菌减少组、革兰阳性小杆菌组的患者盆腔 EMS检出率较高,且阴道菌群紊乱可增加 EMS 病灶检出率,加重 EMS 的严重程度。阴道菌群还与 EMS 引起的不孕存在关联。Chen [2] 95 例育龄期女性的下生殖道(阴道下部、阴道后穹窿、宫颈)、上生殖道(宫腔、输卵管、腹腔)的 6 个部位拭子,分析各部位菌群组成情况;结果发现,EMS 引起的不孕女性与未合并 EMS 的女性比较,阴道、子宫内菌群组成差异有统计学意义。

    由此可见,阴道菌群紊乱与 EMS 引起的不孕具有相关性。阴道菌群紊乱可能增加 EMS 发生率、加重病情程度,继而造成广泛的盆腹腔黏连,影响胚胎着床;另一方面,其并发的卵巢子宫内膜异位囊肿,可通过破坏卵巢功能、抑制排卵、影响卵子和胚胎质量等增加不孕风险。现有研究多集中于阴道菌群紊乱与 EMS 之间相关性分析层面,其深入的机制研究还不充分;在新一代微生物测序等技术辅助下,相关研究将会取得新的进展。

 

2.3 阴道菌群与多囊卵巢综合征性不孕

     不孕症女性中 4%-18% 为无排卵性不孕。多囊卵巢综合征(PCOS)的主要临床表现为稀发排卵或无排卵。PCOS 性不孕是卵巢功能障碍性不孕的重要组成部分PCOS 发生机制尚不明确,目前正处于广泛研究中 [36]

    Salah  [37]研究了 BV PCOS 女性受孕的影响,将278 PCOS 合并 BV 的女性患者分为 2 组,分别予 BV药物和安慰剂治疗,并随访患者 6 个月内受孕情况。结果显示,PCOS 合并 BV 患者的受孕率比阴道菌群正常者低,予以药物治疗后 BV 组的受孕率较安慰剂治疗组显著提高。

    由此可见,阴道菌群状态与 PCOS 患者受孕率之间存在关联。阴道菌群紊乱可能参与 PCOS 患者不孕的病理生理变化,而 BV 治疗可部分逆转不孕情况,提高受孕概率。但现阶段相关研究证据尚不充分,还需要更多研究证实这一推测。

 

2.4 阴道菌群与特发性不孕

    不孕症女性中有部分患者病因不明,在排除了输卵管、排卵及精子质量等因素后,一般诊断为特发性不孕 [38]。研究 [39]显示,不孕症夫妇中 8% 20% 为不明原因性不孕。

    Spandorfer  [40]分析特发性不孕患者和由其他因素导致的不孕患者的 BV 患病率发现,特发性不孕患者的 BV患病率显著升高。另一项研究 [41]也证实了这一发现,同时特发性不孕女性的宫颈黏液中肿瘤坏死因子 αTNF-α)和 IFN-γ 浓度均显著高于对照组。针对特发性不孕患者阴道菌群的测序结果显示,乳酸杆菌构成与正常对照相比有显著差异 [3]

    上述研究均可以看出,阴道菌群与特发性不孕存在一定的相关性。阴道菌群紊乱可能是引起特发性不孕的原因之一,其可能通过改变机体炎症因子水平,引发生殖道慢性炎症状态,继而降低女性生育力引起不孕症

 

 

03

阴道菌群失衡引起不孕症的机制探讨

    前已述及,多项研究发现阴道菌群与不孕之间存在相关性,但目前关于阴道菌群具体作用机制的详细研究较少。通过查阅相关文献,可将其作用机制分为下述 3 个部分。

 

3.1 乳酸杆菌保护作用缺失

    阴道菌群紊乱导致的女性生育力降低,可能与阴道定植的乳酸杆菌减少、种类缺失有关。一方面,乳酸杆菌分解阴道内糖原,产生乳酸,降低阴道内 pH,抑制多种病原体生长。Nardini  [42]研究证实,乳酸杆菌在分泌大量乳酸、维持低 pH 状态下能有效抑制早期沙眼衣原体感染。另一方面,乳酸杆菌可降低炎症因子白细胞介素 -6IL-6)、IL-8 TNF-α 的表达,增加抗炎症细胞因子 IL-10 表达,减轻阴道炎症反应 [43-44]。另有一项辅助生殖技术研究 [45]调查了 31 名接受 IVF 治疗的患者于不同时间节点下的阴道菌群状态及治疗结局发现,在胚胎移植节点若阴道中只存在乳酸杆菌,则 IVF 成功率最高。

    由此可见,乳酸杆菌在维持女性正常生育力中具有重要作用,且维持乳酸杆菌的优势地位可为患者受孕、胚胎植入及孕期正常发展等过程提供良好的环境条件

 

3.2 阴道菌群失衡引发慢性炎症状态

    阴道菌群紊乱可激活机体免疫系统,产生多种炎性因子,使机体处于慢性炎症状态,并使部分女性对精子形成抵抗,降低其受孕率 [46]Aboul Enien  [41]研究了特发性不孕合并 BV 患者体内 TNF-α IFN-γ 含量发现:在不孕组中,TNF-αIFN-γ 水平较对照组显著升高;不孕合并BV 组女性中,BV 程度越重,宫颈黏液中 TNF-α IFN-γ含量越高。Reddy  [47]研究发现,衣原体感染组的宫颈分泌液中 IFN-γ 含量比对照组高,IL-12 IL10 细胞因子表达量显著上升,CD4+T 细胞及 CD8+T 细胞比例均有所上升。上述研究结果提示,不孕症女性阴道菌群紊乱与多种细胞炎性因子的分泌量存在正相关性。阴道菌群紊乱可能通过激活机体免疫系统,引发免疫应答,改变女性体内多种免疫因子和免疫细胞水平,导致女性不孕。


3.3 雌激素影响阴道菌群结构

    机体雌激素水平对阴道菌群构成有决定性作用。其中,阴道内乳酸杆菌的数量即依赖于机体雌激素水平。Hyman  [45]监测 30 例行体外受精 - 胚胎移植(IVF-ET)治疗的女性在不同阶段体内雌激素水平和阴道菌群组成情况发现,从初始卵泡至成熟卵泡阶段,所有患者雌激素水平显著上升,其中 54% 伴有阴道菌群改变;从应用人绒毛膜促性腺激素(HCG)至胚胎移植阶段,有5名患者雌激素水平急剧下降,并全部伴有阴道菌群改变;卵泡发育晚期至胚胎移植阶段,阴道菌群改变与雌激素水平具有相关性。这项研究提示,个体阴道菌群在不同阶段的组成是动态变化的,而这种变化可能是激素依赖性的。雌激素浓度可通过影响阴道菌群结构,参与阴道局部炎症等妇科疾病的发生过程,继而引发女性不孕症。由于该项研究样本量的局限性,研究结论的指导性意义还有待商榷。后续,有关女性内分泌与阴道菌群改变之间的研究还需要更加深入地探讨。

 

 

04

展望

     阴道菌群紊乱不仅可引起生殖道局部炎症,还与多种原因引起的女性不孕症存在关联。乳酸杆菌在维持阴道微生态平衡、发挥保护作用和定植抗力等方面具有重要作用。阴道菌群紊乱造成乳酸杆菌的保护作用缺失、致病菌增多,可能引发阴道局部慢性炎症状态,引起盆腔炎性疾病、EMS 等妇科疾病,改变女性正常解剖结构,影响其生理功能,最终降低女性生育力,导致不孕

     全面审视阴道菌群影响因素、重建良好的阴道微生态体系将有助于减轻或逆转菌群紊乱所引发的一系列病理生理改变。截至目前,关于阴道菌群紊乱与不孕症之间联系的研究多为描述性研究。除沙眼衣原体外,其他阴道微生物的具体致病机制尚未清楚认知。未来还需要更多深入的研究了解阴道菌群在不孕症中引起的病理、生理变化,为临床诊治提供更有效的策略及方案,为改善女性生育情况提供新的思路。

···

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